本文探讨了改进无菌生物制药产品无菌工艺的必要性和方法。第1部分将介绍使用创新技术进行改进的现状和机会。第2部分将进一步讨论使用和改进技术可能需要的战略变化以及由此产生的结果。第3部分将介绍技术变化的影响。
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使用无菌工艺生产无菌生物制药产品几十年来没有实质性变化，导致了合规相关的问题和制造业的挑战。虽然越来越多的公司使用隔离装置和屏障系统，但它们的填充系统基本上与传统填充线相同。消毒、运输和填充产品的方法保持不变。有些公司正在进行电子批记录和数据评估，但在很大程度上，我们仍然依赖不同级别的手动数据输入，数据采集系统的连接很少。PAT（过程分析技术），在21世纪初表现出了很大的前景，但在无菌加工领域还没有站稳脚跟。操作人员仍然穿着同样的衣服。控制系统独立运行，很少交换信息。环境监测依赖于媒介的放置、孵化和阅读。这种缺乏技术进步的结果可以看出：
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缺乏生产力：尽管现代洁净室设计成24小时全天候高容量运行，但如今，许多公司基本上每周都按4到5天的单班制运行。
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缺乏科学依据的决策：无菌保证基于观察性能代理，如媒介填充、环境监测和终产品测试，在这些代理中观察到的内容与产品无菌的期望状态之间的关系是模糊的。
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信息不足的决策：我们将环境微生物作为产品污染的直接指标，尽管我们还没有量化环境条件和产品无菌性之间的科学关系。
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人的表现变化：我们倾向于在填充操作中依赖大量的人为干预，包括常规操作和隔离操作。大多数材料转移和洁净室消毒都是手动的。填充和环境监测的设置和性能主要是手动的。我们很少考虑人体工程学或过程设计来预防人为错误，而是依赖通常无效的培训方法来预防和纠正人的表现问题。
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害怕挑战：我们承认改进的必要性和接受技术的愿望，但我们更注重监管期望，而不是基于关键和风险的思考，通常害怕监管审查的风险和负担，而不是享受创新方法的好处。
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未来无菌工艺的改进在于更好地利用技术，以满足现有产品和新疗法的要求。无菌处理将受益于自动化、虚拟现实、人工智能、机器学习和预测建模。这可能导致使用屏障系统的污染控制技术的进步，如隔离装置和封闭式RABS（限制进入屏障系统）、封闭容器填充、无菌后致死处理、低温终端灭菌、快速微生物监测和测试方法。无菌产品的连续生产和参数化实时放行可以带来更高的生产效率。未来的设施可以是模块化的，趋向于更小、更简单和更容易控制关键的产品暴露空间。所有这些技术都存在于今天，并可能有益于该行业。
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然而，尽管其他行业的技术进步巨大，无菌药品的无菌加工仍然难以采用新技术。公司不愿采用创新的无菌加工技术有许多原因，包括监管问题和预期、更繁重的资格、额外的审批变更通知时间、风险规避、对技术缺乏了解、对未知的担忧、资本和运营成本、以及缺乏固定收益。无论这些关注是否比现实更具洞察力，它们都是创新的障碍。克服这些障碍并不容易。
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然而，该行业的情况正在发生变化。这可能是技术革命的正确时机。
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监管者准备好了。
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在全球范围内，卫生当局和监管机构正在鼓励采用新的方法。EMA、PIC/S和FDA建议并期待使用基于风险的方法进行工艺设计和控制。这可以在欧洲药品管理局（EMA）对无菌药品的生产提出的修订建议的***新版本中看到，该修订建议由一个国际pic/s工作组编写，该工作组包括来自欧洲、美国FDA、澳大利亚和日本的代表。修订版包含了43项关于风险方法的具体建议，其中包括更多的暗示。这为行业考虑和提出新方法打开了大门。
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财政激励是存在的。
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许多畅销的医疗产品都是无菌注射或植入式的，由无菌工艺生产。这为提高无菌工艺的生产率和效率提供了强大的业务和财务驱动力，并为现代化老化设施（包括用于制造外包的设施）提供了理由。
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我们的控制策略可能不再适合我们需要的。
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未来将涉及无菌的ATMP（高级治疗药物产品）、细胞和基因治疗产品以及个性化药物。这些新疗法需要无菌处理。目前的无菌加工方法不能充分满足在必要的小规模上生产自体无菌产品的独特需求。需要新的（和改进的）科学方法和基于风险的方法。这些产品的严格放行标准和时间表将为快速微生物检测和无菌产品的过程中实时放行提供机会。这些进步将要求并导致监管指导的改变、新方法的接受和创新方法的使用。
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这是正确的做法。
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生物制药产品和疗法的有效性、新兴增长市场对这些产品的需求、美国的医疗保健成本以及产品短缺都将重点放在产品的可用性和可承受性上。改变生活和拯救生命的疗法只有在它们可用且负担得起的情况下才有用。这一点，再加上股东要求获得更好回报和业绩的压力，将更加强调制造过程效率和生产力提高的必要性。
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工业4.0正在等待。
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有一个重要的机会，以前所未有的水平获取链接数据。这些信息和知识可以用来更好地建模、预测和控制无菌过程。虚拟现实和模拟可用于设计设施、规划和解决模拟中的问题，而不会使工厂实际操作面临风险，提供更有效的培训、更快速的资格认证和更高的工人意识水平。人工智能和机器学习可以利用数据优化过程和过程控制。
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劳动力正在变化。
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吸引、培训和保留技术资源变得越来越困难。缺乏足够熟练、合格的制造人员将导致更多的自动化、连续工艺制造以及更小、更复杂的工厂的使用。此外，创新和尖端技术将有助于吸引行业所需的年轻技术人才。
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无菌工艺制造改进的机会
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为了满足未来工业的需求，必须提高其技术应用水平。批判性思维和基于科学的决策将导致更好地选择、采用和使用无菌工艺改进技术。批判性思维意味着做出合理的判断，这些判断是合乎逻辑和经过深思熟虑的。这是一种思维方式，人们不接受所有的论点和结论，而是问为什么和为什么不接受。为了克服不愿意使用新技术的情况，行业必须考虑：
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传统的监控和检测过程控制方法可能是无效的，应该重新评估。
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安全、可靠和真实的传统过程控制方法可能不是提供过程和产品质量信心的***有效方法。
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要求和活动很少或没有价值，浪费资源，降低执行更重要工作的能力，因此可能对公共卫生构成风险。
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基于风险的思维应该是无偏见的、科学合理的、基于数据的，并且避免预先确定的结果，并且在这种情况下，监管者应该对基于风险的替代方法开放。
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通过制造商、供应商和监管者的合作伙伴关系采用新技术
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无菌药品无菌加工技术的未来将取决于并要求三个主要方面：无菌产品制造商、卫生当局监管机构和技术供应商。为了取得成功，各方必须认识到各自的作用，并共同努力。
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无菌产品制造商作为技术使用者的作用应该是确定生产改进的需求。为了有效地做到这一点，无菌产品制造商必须愿意：
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使用关键的、基于风险的思想来设置有用的设计需求和规范。
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当更好的设计可以降低风险时，不接受技术设计风险。
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抓住机会，并愿意离开他们的舒适区，远离传统的方法。
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考虑制造可靠性和技术，以解决需要改进的领域。
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使用可能已经可用的工具，而不是等待“完美解决方案”。
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在工厂和工艺设计方面提前考虑未来的创新计划。
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与业内其他人分享（非专利）技术信息和经验。
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对卫生当局的关注保持开放，但不要向监管机构寻求所有答案。
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一旦确定了需求，技术供应商的作用就是提供满足这些需求的技术。为了有效地做到这一点，创新技术的开发商和供应商必须愿意：
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听取用户需求和监管机构的关注。
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愿意修改现有产品以满足用户需求并解决监管机构的问题。
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研究超越现有产品的创新方法。
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大力宣传和交流新思想。
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超越局限，追求完美。
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一旦提供了技术，监管者和卫生当局的作用就是判断使用和控制该技术的方法是否合适。为了有效地做到这一点，卫生当局必须愿意：
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与行业分享期望、验收标准和技术成功。
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通过PAC（审批后变更）救济等方式鼓励和奖励创新。
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避免以独特的、低于附加值的要求阻碍新方法和使新技术工作负担过重。
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帮助引导和促进监管过程中的创新工作（例如，FDA的ETT[新兴技术团队]）。
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当行业提出时，应开放深思熟虑的基于风险的替代方法。
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来源：中国制药机械网
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